亚历山大自己则是带着由马其顿王国和其他希腊城邦组成的三万余众步兵和四千余众骑兵越过了爱琴海；虽然他的出征弥补了腓力二世遗留给他的债务，空虚的国库却使他只带了30天的补给。
进入东方大陆以后，亚历山大的部队急需通过征服得到补给；而波斯帝国的希腊雇佣军统帅蒙农却是建议波斯总督焚烧周边的田地，但由于波斯帝国的总督怜惜他们的财产，未被采纳。
当时波斯帝国省份的三位总督，包括波斯皇帝大流士的女婿，集结了四万大军在格拉尼库斯河与亚历山大正面交战；亚历山大在格拉尼库斯战役中自己率领着近卫骑兵“伙伴骑兵”（皇家骑兵），率先与波斯骑兵交战，两位波斯帝国总督被亚历山大和他的“伙伴骑兵”们杀死。
亚历山大自己的头盔和帽缨也被其中一位波斯总督的战斧劈掉，另外一位波斯总督在亚历山大身后偷袭时被亚历山大的部将克利图斯杀死；为恐吓为波斯人效劳的希腊雇佣兵，亚历山大让部队于战场上屠杀了大部分希腊雇佣兵，其余被押回马其顿王国本土强迫劳动。
他将三百副波斯铠甲作为给雅典娜的祭品送回雅典卫城，带着如下题字：“来自亚历山大，腓力之子，和希腊人（除了斯巴达人）的奉献，从居住在东方大陆的野蛮人夺取。”
亚历山大的军队与波斯军队相比虽然是敌众我寡，尽管存在许多不利，但亚历山大仍对波斯军队致以一系列毁灭性的打击，取得了胜利；他的成功有三个主要原因：第一，腓力二世留给他的军队比波斯军队训练有素；第二，亚历山大是一位杰出天才将领；第三，亚历山大本人具有英勇无畏的精神。
虽然每场战斗初期亚历山大是在后方坐镇指挥，但他的方针是如果部队发动决定性进攻，他则身先士卒；这种冒险的战术使他屡次受伤，但士兵们看到他与他们生死与共，并不要求他们去冒那些他自己不愿冒的危险，这对鼓舞他们的士气影响巨大。
此战之后，他发现波斯的海军优势对他的后勤补给产生严重困扰，但是当时希腊又没有足够强大的舰队来挑战波斯的制海权；因此他决定采取一个笨办法，从陆地上攻占所有的东地中海港口和基地，亚历山大出西里西亚地区出发，一路征战南下叙利亚地区，腓尼基地区，直到埃及。
亚历山大首先率领部队攻克了西里西亚地区，消灭了驻守在那里为数不多的波斯部队；随后向叙利亚北部挺进，途中波斯皇帝大流士御驾亲征，从东方大陆腹地征调几十万大军出现在亚历山大的背后，切断马其顿军的供应线，亚历山大则回军面对大流士的优势兵力，进行了伊苏斯战役。
此战亚历山大的军队几乎全歼了波斯帝国大军，波斯帝国的大流士皇帝被迫落荒而逃；为了巩固侧翼，亚历山大没有选择穷追下去，而是回军继续向南征服东地中海沿岸港口，经过七个月的艰难围攻，终于攻克了腓尼基地区的西顿城。
在围攻西顿期间，亚历山大曾经收到波斯皇帝的一封书笺，提出为了达成和平协议，他愿把半个波斯帝国割让给亚历山大；亚历山大的将军帕曼纽认为这个建议很好，他说：“如果我是亚历山大，我就采纳这个建议”，亚历山大则是回答：“如果我是帕曼纽，我也许会采纳这个建议。”(www.2345xs.cc 2345小说网。)